Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの結晶形およびそ

专利摘要:
本発明は、スニチニブの新規の結晶形およびその製造方法に関する。
公开号:JP2011513349A
申请号:JP2010549060
申请日:2009-03-05
公开日:2011-04-28
发明作者:ストリーゲル，ハンス−ギュンター；ボエゼ，ローラント；モハマト，ネスリン；ラッツ，リュディガー
申请人:ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー；
IPC主号:C07D403-06

专利说明:

[0001] 本発明はスニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ；化学名：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）の新規の結晶形およびその製造方法に関する。]
背景技術

[0002] ファイザー社から商標名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）として販売されているスニチニブは、腎細胞癌（ＲＣＣ）や消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）などの疾患の治療に用いられる受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である。この化合物の活性は、血小板由来増殖因子受容体や血管内皮細胞増殖因子受容体を含む複数の受容体型チロシンキナーゼを標的として細胞内シグナル伝達を阻害することに依存する。この２種類の受容体はいずれも腫瘍の血管新生や腫瘍細胞の増殖に関与するため、これらの標的受容体を同時に阻害することによって、腫瘍血管新生を抑制し、癌細胞を壊死させることができる。これらの作用により、最終的に腎細胞癌および消化管間質性腫瘍の退縮が見られることになる。
スニチニブおよび癌などの疾患に対するスニチニブの薬効はＥＰ１２５５７５２に記載されている。さらに、スニチニブおよびその塩の医薬用途は、特にＥＰ１２５５５３６やＷＯ０３／０３５００９により知られている。
ＥＰ１２５５７５２は、スニチニブおよびその２種類の製造方法を開示している。この２種類の製造方法によれば、スニチニブはそれぞれ、黄緑色の固体および橙色の固体として得られるとされている。しかしながら、これらの製造方法を繰り返しても、黄緑色の固体は得られない。第２の方法によれば、スニチニブを得ることができる。]
課題を解決するための手段

[0003] 本発明は、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）の新規の多形体およびその製造方法に関する。スニチニブの化学構造は下記の通りである。



スニチニブは、超低吸湿性の黄色〜黄緑色の粉末として得られる。以下、スニチニブのこの結晶形を「多形体Ｉ」または「多形Ｉ」と表記する。この粉末は微粒子からなり、濾取が困難で、帯電性が高く、あらゆる種類の表面に強力に付着する傾向がある。
さらに本発明は、多形体Ｉの欠点は持たないが多形体Ｉよりわずかに吸湿性が高いスニチニブの多形体IIを提供する。
第３に、本発明は、吸湿性がなくかつ多形体Ｉの欠点を持たない、すなわち多形体ＩおよびIIの利点を合わせ持つスニチニブの多形体IIIを提供する。]
[0004] 略語
Åオングストローム
ＤＳＣ示差走査熱量測定
ＤＭＳＧ 動的吸湿重量測定
ＩＲ赤外線
ＲＨ相対湿度
ＲＴ室温
ＳＣＸＲＤ 単結晶Ｘ線回折
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折]
図面の簡単な説明

[0005] スニチニブの多形体ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
スニチニブの多形体IIのＸＲＰＤパターンを示す。
スニチニブの多形体IIIのＸＲＰＤパターンを示す。
スニチニブの多形体ＩのＤＳＣグラフを示す。
スニチニブの多形体IIのＤＳＣグラフを示す。
スニチニブの多形体IIIのＤＳＣグラフを示す。
スニチニブの多形体Ｉ、IIおよびIIIの写真を示す。
スニチニブの多形体Ｉ、IIおよびIIIのラマンスペクトルを示す。
スニチニブの多形体Ｉ、IIおよびIIIのＩＲスペクトルを示す。]
[0006] スニチニブの多形体Ｉ
本発明の第１の実施形態は、上述した黄色〜黄緑色の固体に関し、以下これをスニチニブの多形体Ｉと表記する。多形体Ｉは、ＸＲＰＤにおいて、回折角２θ＝４．５±０．２°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角２θ＝４．５±０．２°；９．１±０．２°；１６．８±０．２°；および２６．０±０．２°にピークを示す。
さらにＸＲＰＤにおいて、回折角２θ＝４．５±０．２°；９．１±０．２°；１５．２±０．２°；１６．８±０．２°；１８．３±０．２°；２０．４±０．２°；２１．８±０．２°；２２．９±０．２°；および２６．０±０．２°にピークを示すこともスニチニブの多形体Ｉの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
スニチニブの多形体Ｉのラマンスペクトルは、２９２７±２ｃｍ-１、１６７９±２ｃｍ-１、１５８５±２ｃｍ-１、１４３７±２ｃｍ-１、１３３４±２ｃｍ-１、１２７８±２ｃｍ-１および６７０±２ｃｍ-１に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体Ｉのラマンスペクトルを図８に示す。
スニチニブの多形体ＩのＩＲスペクトルは、２９６９±２ｃｍ-１、１４７９±２ｃｍ-１、１３３０±２ｃｍ-１、１１８９±２ｃｍ-１、７９７±２ｃｍ-１、６６７±２ｃｍ-１および６０９±２ｃｍ-１に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体ＩのＩＲスペクトルを図９に示す。
スニチニブの多形体Ｉは低吸湿性である。ＤＭＳＧにおいて、試料重量に対する吸湿量は最大でも１％程度であった。] 図１ 図８ 図９
[0007] 種々の溶媒および２種以上の溶媒からなる混合溶媒からのスニチニブの結晶化および／または再結晶化により、驚くべきことに、さらなる新たな多形体が見出された。スニチニブの多形体Ｉは低吸湿性であるが、非常に微細な粒子であること、濾過性が悪いこと、あらゆる種類の表面へ付着すること、および帯電性を有することなどの不都合な特性があり、これが生薬製剤の開発などを含めた産業分野での作業性の妨げになっている。しかし、上記のさらなる新たなスニチニブ多形体の取り扱いにおいては、上述した濾過性、帯電性および付着性における問題は生じなかった。]
[0008] スニチニブの多形体II
本発明の第２の実施形態は、スニチニブの多形体IIに関する。この結晶形は下記の特性を有する。
− 晶系三斜晶系
−空間群Ｐ−１
−格子定数ａ＝１３．５±０．２Å
ｂ＝１４．４±０．２Å
ｃ＝２４．３±０．２Å
α＝７９±１°
β＝８１±１°
γ＝８９±１°
−格子容積Ｖ ４５９８．８５Å３
−単位格子中の分子数８
スニチニブの多形体IIは、ＸＲＰＤにおいて、回折角２θ＝３．８±０．２°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角２θ＝３．８±０．２°；９．０±０．２°；１４．０±０．２°；１８．１±０．２°；および２０．５±０．２°にピークを示す。
さらにＸＲＰＤにおいて、回折角２θ＝３．８±０．２°；９．０±０．２°；１４．０±０．２°；１８．１±０．２°；２０．５±０．２°；２６．６±０．５°；および２７．５±０．６°にピークを示すこともスニチニブの多形体IIの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IIのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
スニチニブの多形体IIのラマンスペクトルは、２９２９±２ｃｍ-１、１６２７±２ｃｍ-１、１５８３±２ｃｍ-１、１４２５±２ｃｍ-１、１３２８±２ｃｍ-１、１２８５±２ｃｍ-１、１２６４±２ｃｍ-１および６６９±２ｃｍ-１に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIのラマンスペクトルを図８に示す。
スニチニブの多形体IIのＩＲスペクトルは、１６６７±２ｃｍ-１、１４７６±２ｃｍ-１、１３２５±２ｃｍ-１、１１４７±２ｃｍ-１、７９４±２ｃｍ-１、６６８±２ｃｍ-１および６０８±２ｃｍ-１に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIのＩＲスペクトルを図９に示す。
スニチニブの多形体IIは多少の吸湿性を示す。ＤＭＳＧにおいて、試料重量に対する吸湿量は６％を上回った。] 図２ 図８ 図９
[0009] 本発明は、スニチニブの多形体IIの製造方法に関し、該方法は以下の工程：
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体Ｉとして存在するスニチニブを、１種の適切な不活性溶媒、好ましくは水または有機溶媒に、または２種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒に、好ましくは２５℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲で溶解する工程
− 必要であれば別の溶媒、好ましくは別の有機溶媒を加える工程
− 得られた溶液を、好ましくは減圧下、より好ましくは２５℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲で、最も好ましくは減圧下２５〜６０℃で濃縮する工程
−析出した結晶を回収する、好ましくは濾取する工程
を含む。]
[0010] 結晶化は、１種の適切な不活性溶媒中、または２種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒中で行う。適切な不活性溶媒としては、例えば水、脂肪族および芳香族炭化水素（好ましくはヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）、脂肪族アルコール（好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン）、ケトン（好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン）、エステル（好ましくは酢酸エチル）、塩化炭化水素（好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム）、含窒素有機溶媒（好ましくはＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）などが挙げられる。特に好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンおよびトルエンである。]
[0011] また本発明は、スニチニブの多形体IIの別の製造方法を提供し、該方法は以下の工程：
−スニチニブの塩、好ましくはスニチニブの塩（例えばＥＰ１２５５７５２ Ｂ１に開示されているもの）、さらに好ましくはスニチニブのリンゴ酸塩を、１種の適切な不活性溶媒、好ましくは水に、または２種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒に、必要であれば溶媒を２５℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲に加熱して、溶解する工程
−塩基、好ましくはＮａＯＨを加える工程
−析出した結晶を回収する、好ましくは濾取する工程
を含む。
溶媒としては、上記した適切な不活性溶媒を用いることができる。]
[0012] 上記の反応は、塩基、好ましくはブレンステッド塩基の存在下で行う。適切なブレンステッド塩基としては、例えば金属水酸化物、金属炭酸塩またはアミンが挙げられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アンモニアまたは有機アミンが挙げられ、具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。塩基は、スニチニブの塩から遊離塩基型のスニチニブを得るのに十分な量を使用する。]
[0013] スニチニブの多形体III
本発明の第３の実施形態は、スニチニブの多形体IIIに関する。この結晶形は下記の特性を有する。
− 晶系単斜晶系
−空間群Ｐ２１／ｎ
−格子定数ａ＝４．９７５６０（１０）Å
ｂ＝２８．１３６５（６）Å
ｃ＝１４．５８８０（３）Å
β＝９３．５１３０（１０）°
−格子容積Ｖ ２０３８．４２（７）Å３
−単位格子中の分子数４
スニチニブの多形体IIIは、ＸＲＰＤにおいて、回折角２θ＝６．３±０．２°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角２θ＝６．３±０．２°；２２．２±０．２°；および２６．４±０．２°にピークを示す。
さらにＸＲＰＤにおいて、回折角２θ＝６．３±０．２°；１４．０±０．２°；１５．４±０．２°；１８．９±０．２°；１９．３±０．２°；２２．２±０．２°；２４．２±０．２°；および２６．４±０．２°にピークを示すこともスニチニブの多形体IIIの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IIIのＸＲＰＤパターンを図３に示す。
スニチニブの多形体IIIのラマンスペクトルは、１６７４±２ｃｍ-１、１５６９±２ｃｍ-１、１４１４±２ｃｍ-１、１３２７±２ｃｍ-１、１２９７±２ｃｍ-１、１２５９±２ｃｍ-１、１０３０±２ｃｍ-１および６６６±２ｃｍ-１に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIIのラマンスペクトルを図８に示す。
スニチニブの多形体IIIのＩＲスペクトルは、３４３５±２ｃｍ-１、１６７０±２ｃｍ-１、１４７３±２ｃｍ-１、１２９４±２ｃｍ-１、１１９４±２ｃｍ-１、１１４６±２ｃｍ-１、７８６±２ｃｍ-１、６６３±２ｃｍ-１および６１７±２ｃｍ-１に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIIのＩＲスペクトルを図９に示す。
多形体IIIの吸湿性は極めて低い。ＤＭＳＧにおいて、相対湿度９５％においても試料の重量増加は見られなかった。
さらに、多形体IIIは結晶内に溶媒分子を含まないという好ましい特徴を有する。] 図３ 図８ 図９
[0014] また本発明は、スニチニブの多形体IIIの製造方法に関し、該方法は以下の工程：
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを結晶化させる工程
− 生じた析出物を除去する工程
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程
または、以下の工程：
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程
− 結晶核を添加した溶液から多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む。]
[0015] 上記の製造方法は、好ましくは以下の工程：
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体ＩまたはIIとして存在するスニチニブを、適切な不活性溶媒に、好ましくは１種の有機溶媒または２種以上の有機溶媒からなる混合溶媒に懸濁してスニチニブの懸濁液を調製する工程
− 調製した懸濁液を加熱し、好ましくは溶媒または混合溶媒の還流温度に加熱し、必要であれば溶媒を追加して、透明の飽和溶液を得る工程
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを析出させる工程
− 生じた析出物を除去する、好ましくは濾去する工程
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程
または、以下の工程：
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体ＩまたはIIとして存在するスニチニブを、適切な不活性溶媒に、好ましくは１種の有機溶媒または２種以上の有機溶媒からなる混合溶媒に懸濁してスニチニブの懸濁液を調製する工程
− 調製した飽和懸濁液を加熱し、好ましくは溶媒または混合溶媒の還流温度に加熱し、必要であれば溶媒を追加して、透明の飽和溶液を得る工程
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程
− 結晶核を添加した溶液からスニチニブの多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む。]
[0016] 上記したそれぞれの結晶化は、１種の適切な不活性溶媒中、または２種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒中で行う。適切な不活性溶媒としては、例えば水、脂肪族および芳香族炭化水素（好ましくはヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）、脂肪族アルコール（好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン）、ケトン（好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン）、エステル（好ましくは酢酸エチル）、塩化炭化水素（好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム）、含窒素有機溶媒（好ましくはＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）などが挙げられる。アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン、およびトルエンが特に好ましい。]
[0017] 本発明におけるスニチニブの多形体IIIの製造方法の好ましい実施形態によれば、スニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する際の溶液の温度は、約４０〜６０℃、好ましくは約５０℃である。この実施形態における不活性溶媒としては、ケトンが好ましく、特にメチルエチルケトンが好ましい。]
[0018] ３つの多形体の比較分析
図１、図２および図３が示すように、スニチニブの多形体Ｉ、IIおよびIIIは、ＸＲＰＤパターンにより明確に識別することができる。
図４のＤＳＣサーモグラムから、多形体Ｉの融点は約２４４℃であり、図５に示す多形体IIの融点（２２４℃）とは顕著に異なることがわかる。
図６のＤＳＣサーモグラムには、約１８０℃に吸熱シグナルが見られ、これはスニチニブの多形体IIIの固体状態における形態が変化したことを示している。変化後の結晶体の融点は約２２６℃で、この値は多形体IIの融点に近い。これは、多形体IIIが吸熱過程を経て多形体IIに変化し得ることを示す証拠となる。上記で「約」を使用したのは、ＤＳＣサーモグラムの測定において、±４℃の範囲の不確実性が存在するためである。] 図１ 図２ 図３ 図４ 図５ 図６
[0019] スニチニブの３つの多形体の写真を図７に示す。スニチニブの多形体IIIが濃橙色の針状結晶であるのに対して、多形体ＩおよびIIは粉末として得られる。多形体IIは薄橙色で、多形体Ｉは黄色〜黄緑色である。またこの写真には、多形体Ｉの帯電性や付着性が示されており（この物質はガラス容器の内面を覆っている）、こういった特徴から、多形体Ｉは、例えば運搬、重量測定、加工または賦形剤との混合等を行う際の取り扱いが難しくなっている。] 図７
[0020] ＤＭＳＧのデータが示すように、多形体Ｉの吸湿性はごくわずかであり、これは、明確に吸湿性を示す多形体IIに対して多形体Ｉが明らかに有利な点である。多形体IIIは吸湿性が全くない。
多形体Ｉの吸湿性はごくわずかであり、多形体IIは多形体Ｉの持つ不都合な帯電性を示さない。したがって、いずれの多形体にも何らかの有利な特性がある。例えば、これらの多形体を非経口用の医薬製剤に用いる場合には、液体として調製されることから、吸湿性は問題にならない。したがって、非経口用製剤の製造においては、多形体IIの方が多形体Ｉよりも有利である。一方、帯電性の問題は、例えば湿式造粒工程中または局所製剤の製造時に、適切な賦形剤を加えることによって克服することが可能である。従って、固形製剤または半固形製剤の製造においては、多形体Ｉの方が多形体IIより有利なことがある。
多形体IIIは、多形体ＩおよびIIの利点を合わせ持つため、本発明の好ましい実施形態である。]
[0021] 以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。]
[0022] ＸＲＰＤは、ＳＴＯＥ透過回折装置ＳＴＡＤＥ Ｐ（２００３−１０）を用い、Ｘ線源として銅のＫα１線を使用して測定を行った。
ＳＣＸＲＤは以下の条件下で測定を行った。
回折計制御ソフトウェア： Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳＡＰＥＸ ２
回折測定装置ＡＰＥＸ２次元検出器システムを備えた
Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｓｍａｒｔ３軸ゴニオメーター
回折測定法データ収集方法ＡＰＥＸ ２／ＣＯＳＭＯ
カイ（ｃｈｉ）±５°
コンピュータによるデータ整理Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＡＰＥＸ ２
経験的吸収補正Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＡＰＥＸ ２
コンピュータによる構造決定Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＳＨＥＬＴＸＴＬ
コンピュータによる構造精密化Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ]
[0023] ラマン分光測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＩＦＳ６６ラマン分光計（ＦＲＡ １０６）を用いて行った。
ＤＳＣは、アルミニウム製密閉容器をセットしたＤＳＣ ２０４ Ｐｈｏｅｎｉｘ熱量計（ＮＥＴＺＳＣＨ Ｇｅｒａｔｅｌａｂｏｒ社）を用いて、窒素雰囲気下（０．４５バール）５℃／分の降温／昇温速度条件で行った。
ＩＲ分光測定は、Ｖａｒｉａｎ ３１００ ＦＴ−ＩＲ分光計（Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ Ｓｅｒｉｅｓ）を用いて、ＡＴＲサンプリング法により行った。
ＤＭＳＧは、機種ＳＰＳ１１−１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ社）を用いて、２５℃の一定温度のもと、０％ＲＨで５時間および５０％ＲＨで２時間の湿度一定時間を設けながら、ＲＨを５％／時の速度で変化させる条件で行った。]
[0024] 実施例１：スニチニブの多形体IIの製造
ＥＰ１２５５７５２ Ｂ１の実施例３５（代替の合成方法）の方法に従い、スニチニブを得た。スニチニブ０．２５ｇをアセトン５０ｍｌと混合して加熱還流した。次いでトルエン５ｍｌを加え、結晶性固体が析出するまで、２５０〜３００ｍｍＨｇの減圧下、４５℃で溶媒を留去した。生成物を濾取して、冷却したトルエン２ｍｌで洗浄し、室温で２４時間乾燥させた。]
[0025] 実施例２：スニチニブの多形体IIIの製造
ＥＰ１２５５７５２ Ｂ１の実施例３５（代替の合成方法）の方法に従い、スニチニブを得た。アセトンおよびトルエン（１：１ ｖ／ｖ）からなる混合溶媒を用いて、スニチニブの懸濁液を室温で調製した。この懸濁液を１時間加熱還流して、スニチニブを完全に溶解させた。この溶液を沸点以下まで冷却し、さらに氷と塩化ナトリウムとの混合物を寒剤として用い、外部から２４時間冷却した。氷浴は交換しないまま、この混合物を室温まで戻した。室温で４８時間静置してさらなる結晶化を進め、これにより生じた黄色の析出物を濾去した。得られた濃橙色の濾液を、濃橙色の針状結晶が形成されるまで、室温で静置した。得られた針状結晶を単離して、室温で２４時間乾燥させた。]
[0026] 実施例３：スニチニブの多形体IIIの製造
スニチニブの多形体IIをアセトン中で還流し、飽和溶液を得た。溶液が熱い間に不溶物を濾去し、得られた透明な溶液に多形体IIIの結晶核を添加した。３０〜４０℃に調節された水浴を用いて溶媒の一部を減圧留去し、残留液を室温まで冷却した。析出物を濾取してアセトンで洗浄し、これを真空下で乾燥させることにより、結晶体IIIとして遊離塩基型のスニチニブを得た。]
実施例

[0027] 実施例４：スニチニブの多形体IIIの製造
スニチニブの多形体II（塩基型）をメチルエチルケトン中で還流し（８０℃）、飽和溶液（塩基約６．５ｇおよびメチルエチルケトン２０ｍｌ）を得た。溶液が熱い間に不溶物を濾去し、得られた透明な溶液に多形体IIIの結晶核を添加した（約５０℃）。３０〜４０℃に調節された水浴を用いて溶媒の一部を減圧留去し、残留液を室温まで冷却した。析出物を濾取してメチルエチルケトンで洗浄し、これを真空下で乾燥させることにより、結晶体IIIとして遊離塩基型のスニチニブを得た。]

权利要求:

請求項1
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）において回折角２θ＝４．５±０．２°にピークを示すこと、または融点が２４４±４℃であることを特徴とするスニチニブの多形体Ｉ。
請求項2
ＸＲＰＤにおいて回折角２θ＝４．５±０．２°；９．１±０．２°；１６．８±０．２°；および２６．０±０．２°にピークを示すことを特徴とする請求項１に記載の多形体Ｉ。
請求項3
図１のＸＲＰＤパターンを示すことを特徴とする先行する請求項のいずれか１項に記載の多形体Ｉ。
請求項4
ＸＲＰＤにおいて回折角２θ＝３．８±０．２°にピークを示すこと、または融点が２２４±４℃であることを特徴とするスニチニブの多形体II。
請求項5
ＸＲＰＤにおいて回折角２θ＝３．８±０．２°；９．０±０．２°；１４．０±０．２°；１８．１±０．２°；および２０．５±０．２°にピークを示すことを特徴とする請求項４に記載の多形体II。
請求項6
図２のＸＲＰＤパターンを示すことを特徴とする請求項４または５に記載の多形体II。
請求項7
以下の工程：−スニチニブを適切な不活性溶媒に溶解する工程、−得られた溶液を濃縮する工程、および−析出した結晶を回収する工程、または、以下の工程：−スニチニブの塩を適切な不活性溶媒に溶解する工程、−塩基を加える工程、および−析出した結晶を回収する工程を含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載のスニチニブの多形体IIの製造方法。
請求項8
ＸＲＰＤにおいて回折角２θ＝６．３±０．２°にピークを示すこと、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において１８０±４℃に吸熱シグナルを示すことを特徴とするスニチニブの多形体III。
請求項9
ＸＲＰＤにおいて回折角２θ＝６．３±０．２°；２２．２±０．２°；および２６．４±０．２°にピークを示すことを特徴とする請求項８に記載の多形体III。
請求項10
図３のＸＲＰＤパターンを示すことを特徴とする請求項８または９に記載の多形体III。
請求項11
以下の工程：−適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程、−上記の溶液を冷却してスニチニブを結晶化させる工程、−生じた析出物を除去する工程、および−スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程、または、以下の工程：−適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程、−上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程、および−結晶核を添加した溶液から多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のスニチニブの多形体IIIの製造方法。
請求項12
前記不活性溶媒がケトン、好ましくはメチルエチルケトンである請求項１１に記載の方法。
請求項13
スニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する前に、前記溶液を約４０〜６０℃の温度範囲に冷却する請求項１１または１２に記載の方法。
請求項14
医薬製剤の製造のための、請求項１〜３、４〜６および８〜１０のいずれか１項に記載のスニチニブの多形体Ｉ、多形体IIおよび／または多形体IIIの使用。
請求項15
請求項１〜３、４〜６および８〜１０のいずれか１項に記載のスニチニブの多形体Ｉ、多形体IIおよび／または多形体IIIを含む医薬製剤。